一種觀點認為秦始皇死于“驚恐勞累”和“外傷誘發結核性腦膜炎”。

持這種觀點的理由是：關于秦始皇之死，《史記》記述很多，分別見于《秦始皇本紀》、《李斯列傳》、《蒙恬列傳》等處，死因已明，無可置疑。

秦始皇自幼有疾，所以體質較弱。他為人又剛愎自用，事無巨細都要親自裁決;每日批閱文書一百二十斤，工作極度勞累;加以巡游中七月高溫，以上諸因素并發，促使他在途中病發身亡。至于他死于何病，有人認為他死于癲癇。癲癇發作一般分四個時期：起初頭暈、胃部不適，繼爾突然意識喪失，隔肌痙攣，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暫停，然后全身肌肉抽動、口吐白沫，最后數十分鐘才能清醒。郭沫若根據《史記當車趕到沙丘后第二天，趙高、李斯發覺秦始皇已死去多時。秦始皇小時候患過軟骨病和氣管炎，壯年時患上癲癇(俗稱羊角風)，且經常發作。

公元前218年，秦始皇求仙藥巡游來到陽武(今河南省原陽縣境)的博浪沙附近，突然一聲怪響，飛來一只大鐵錘打在他身后一輛副車上，車被砸得粉碎。這是被人行刺所致。秦始皇驚恐癥自此而起，以后便經常夢見與海中怪獸怪魚作戰，無以寧日。公元前211年，東郡(今河南濮陽)發現刻有“始皇帝死而地分”字樣的隕石，秋天又發生使者被“仙人”截留，告之“今年祖龍死”的事件，就更加重了他的恐懼心理。在相卜者的指點下，他于公元前210年去作第五次巡游，一是為消災避難，二是求不老之藥。此次長途跋涉終使他累倒，在返回咸陽途中癲病發作，頭部撞在座位側邊用來消暑的青銅冰鑒上，以致將冰鑒打翻，冰塊四濺。于是，早年集聚于腦部的結核菌開始加劇活動，使之頭痛、眩暈、發燒，而且消瘦得厲害和時常便秘、嘔吐。由于當時受醫療技術的限制，此種外傷誘發的內在疾患，仍屬絕癥。加之長途勞累體制虛弱，更促成了病情的加重，故秦始皇死于沙丘，是多種因素促成的。

另一種觀點認為他死于“宮廷政變”。

持這種觀點的人主要是從記載秦始皇死亡情況的史書來推敲，發現了可疑之處。且持這一觀點亦有胡亥、趙高主謀之爭。

胡亥主謀之說。

代表這種觀點者當屬郭沫若。他認為秦始皇是被少子胡亥所害。其理由是：其一，秦始皇雖然病倒，頭撞在青銅冰鑒后，“大腦與腦膜和前頭骨發生了沖擊，結核菌的威勢乘著這外傷便突然地急進了起來”，但不一定馬上會死，“大約在兩三個禮拜內便要死的”。這期間，從沙丘完全可以走到咸陽，而不應倒下幾天便丟命。這便是問題的關鍵。其二，當時秦始皇雖然發燒，但意識還比較清楚。他回想起當初疏遠公子扶蘇和功臣蒙恬，心中很過意不去。為了穩定秦王朝，他便避開與之同游的李斯和狂妄自大的胡亥，親筆寫下了木簡遺詔與蘇扶：“朕巡天下，禱詞名山諸神，以延壽命，不幸歸途疾發。

今命在旦夕，其以兵屬蒙恬，與喪會咸陽而葬。”此詔卻讓趙高派人專送上郡。趙高便與李斯串通，主張立胡亥，暗中把詔書改為“賜死扶蘇。蒙恬”和“以兵屬稗將王離”。因為扶蘇、蒙恬當權后，他們不會有好下場。可是，他們沒有料到，在他們怕秦始皇再次清醒過來而未敢將詔書送出時，秦始皇在沙丘過了一夜便死去了。他們第二天早上打開溫涼車，“看見始皇的右耳流著黑血，不知什么時候早已經硬得和石頭一樣了”。郭沫若認為，“這除了胡亥一人而外，連李斯、趙高都不知道”，“假如到了現代，解剖的小刀是可以發現出秦始皇的右耳里邊有一條三寸長的鐵釘的”，故胡亥為爭奪皇位暗害了秦始皇。

趙高主謀之說。

有學者認為，實際上趙高進行謀害的可能性比胡亥大，因為詔書、玉璽都在趙高手中，繼承王位的決定權也掌握在他與李斯手中。而胡亥即使弒父，如果得不到趙高、李斯的配合，不僅得不到王位，反而有殺身之禍。而趙高常隨侍在皇帝左右，趁機行事不露痕跡，所以比胡亥方便得多。

趙高的最終目的是要做皇帝，而他不能支配活的秦始皇，秦始皇第五次出巡途中病重，對他來說是天賜良機，只有在秦始皇死后，他才能假傳遺詔，一步一步實施他的計謀。