唐貞觀后期，唐太宗想親征高句麗，從貞觀十八年( 644年)秋開始，即調集軍資糧草和招募軍士，積極進行戰爭準備。薛仁貴就到將軍張士貴處應募，被收為部屬。不久，唐太宗親征高句麗，張士貴軍行至安地時，郎將劉君印為當地武裝所圍，薛仁貴聞訊后，單騎前往營救，擊斬敵將，系其頭于馬鞍，降伏余眾，救君印回營。從此，薛仁貴名聞三軍。

貞觀十九年( 645年)，四月，唐軍前鋒進抵高句麗，不斷擊敗高句麗守軍，六月，至安市，高句麗莫離支遣將高延壽率軍20萬依山駐扎，抗拒唐軍。唐太宗視察地形后，命諸將率軍分頭進擊。這時，薛仁貴自恃驍勇強悍，想立奇功，即穿上異于眾人的白色衣甲，手持方天戟，腰挎兩張弓，大呼陷陣，高句麗將士紛紛倒伏，殺開一條血路。唐軍隨之繼進，高句麗軍被打得大敗。站在高處觀戰的唐太宗望見，戰后特召見薛仁貴，賜馬二匹，絹40匹，生口10人為奴，并提升為游擊將軍，云泉府果毅，職守皇宮玄武門(北門)。及唐征高句麗還軍，唐太宗還特對薛仁貴說：“朕舊將皆老，欲擢驍勇付之外事，莫如卿者。朕不喜得遼東，喜得虎將?！辈⒓臃庋θ寿F右領軍郎將。

征高句麗后到唐高宗時期，薛仁貴一直守衛玄武門。永徽五年( 654年)，唐高宗行幸萬年宮(在今陜西麟游縣西)，第一天夜里就遇山洪暴發，直沖萬年宮北門，衛士們見水勢兇猛各自散去。而薛仁貴登門向宮內呼叫水至，唐高宗聽到喊叫，急忙出宮跑到高處。當唐高宗回頭看時，大水已經涌進了他的寢殿。躲過大難，唐高宗感激薛仁貴，特賜薛仁貴御馬一匹。

顯慶三年( 658年)，唐高宗命程名振征討高句麗，以薛仁貴為其副將。薛仁貴于貴端城(位于今遼寧渾河一帶)擊敗高句麗軍，斬首三千余級。第二年，薛仁貴又和梁建方、契必何力等，與高句麗大將溫沙門戰于橫山。當時，薛仁貴手持弓箭，一馬當先，沖入敵陣，所射者無不應弦倒地。接著，又與高句麗軍戰于石城，遇善射敵將，殺唐軍十余人，無人敢當。薛仁貴見狀大怒，單騎突入，直取敵將。那個敵將懾于薛仁貴勇武，來不及放箭，即被薛仁貴生擒。不久，薛仁貴與辛文陵在黑山擊敗契丹，擒契丹王阿卜固以下將士，戰后他因功拜左武衛將軍，封河東縣男。

龍朔元年( 661年)，一向與唐友好的回紇首領婆閏死，繼位的比粟轉而與唐為敵。唐高宗詔鄭仁泰為主將，薛仁貴為副將，領兵赴天山擊九姓回紇。臨行，唐高宗特在內殿賜宴，席間唐高宗對薛仁貴說;“古善射有穿七札者，卿試以五甲射焉?！毖θ寿F應命，置甲取弓箭射去，只聽弓弦響過，箭已穿五甲而過。唐高宗大吃一驚，當即命人取堅甲賞賜薛仁貴。鄭仁泰、薛位貴率軍赴天山后，回紇九姓擁眾十余萬相拒，并令驍勇騎士數十人前來挑戰。薛仁貴臨陣發三箭射死三人，其余騎士懾于薛仁貴神威都下馬請降。薛仁貴乘勢揮軍掩殺，九姓回紇大敗，所降全部坑殺。接著，薛仁貴又越過磧北追擊敗眾，擒其首領兄弟三人。薛仁貴收兵后，軍中傳唱說：“將軍三箭定天山，壯土長歌入漢關。”從此，回紇九姓衰敗，不再為邊患。

乾封元年( 666年)，高句麗莫離支泉蓋蘇文死，其于泉男生繼位，但為其弟泉男健驅逐，特遣使者向唐求救。唐高宗派龐同善、高品前去慰納，為泉男健所拒，于是，唐高宗命薛仁貴率軍援送龐同善、高品。行至新城，龐同善為高句麗軍襲擊，薛仁貴得知后，率軍及時趕到，擊斬敵首數百級，解救了龐同善。龐同善、高品進至金山，又為高句麗軍襲擊，薛仁貴聞訊后，率軍將高句麗軍截為兩斷奮擊，斬首5000余級，并乘勝攻占高句麗南蘇、木底、蒼巖二城，與泉男生相遇。對此，唐高宗特下詔慰勉薛仁貴。接著，薛仁貴又率兩千人，進攻高句麗重鎮扶余城，這時，部將都以兵少，勸他不要輕進。薛仁貴說：兵“在善用，不在眾”，于是率軍出征，這次戰役，他身先士卒，共殺敵萬余人，攻拔扶余城，一時聲威大振，扶余川40余城，紛紛望風降附。這時，唐又派李績為大總管由他道乘機進攻高句麗。薛仁貴也沿海繼進，與李績合兵于平壤城，高句麗降伏。之后，唐高宗命薛仁貴與劉仁軌率兵二萬留守平壤，并授薛仁貴為右威衛大將軍，封平陽郡公，兼安東都護。薛仁貴受命后，移治平壤新城。他任安東都護期間，撫愛孤幼，存養老人，懲治盜賊，擢拔賢良，褒揚節義之士，高句麗士民安居樂業。

乾封二年(667)十月，在遼東戰場的軍營中，一支唐軍正在緊鑼密鼓、有條不紊地迅速集結著，從他們整齊劃一、嚴肅緊張的行動中，可以看出這是一支平日訓練有素的善戰之師。為首一人，須發蒼白，體格強健，身披白色戰袍，端坐膘壯戰馬之上，手持方天畫戟，表情凝重，若有所思，一雙炯炯有神的眼睛，此刻正密切關注著高句麗軍的動向。他就是唐朝第一猛將薛仁貴。這已是薛仁貴身負皇命，第二次率領金戈鐵馬踏進遼東這片土地了。第一次來的時候，是在唐太宗貞觀十九年(645)，那時的他血氣方剛、風華正茂，以單槍匹馬取敵將首級而一戰成名。此刻，唐太宗已經帶著生前未能平定高句麗的終身遺憾去了，而薛仁貴也由昔日的少年戰士成為年邁將軍。由于高句麗人的反復無常、恣意挑釁，這位年過五旬的老將軍再次回到這片熟悉的戰場上。

不久前的新城一戰，唐軍雖然取勝，但卻遭到了高句麗軍的夜襲，若不是他早就有思想和戰略準備，關鍵時刻率軍神兵天降，把處于劣勢的局勢瞬間扭轉過來，并殺敵數百人，解救了新城之圍，后果真是不堪設想。眼下的金山戰役，高句麗人會不會舊計重施，參與戰斗的唐軍會不會重蹈覆轍，這都讓他多了一種不祥的預感。未雨綢繆，絕對沒有錯。高句麗軍又殺過來了。不過，這次遭遇的不是小股軍隊的襲擊，而是十萬高句麗大軍的伏擊。唐軍將領龐同善和他率領的部隊，突遇強敵，措手不及，全面崩潰，落荒而逃。高句麗軍見形勢大好，在后面窮追猛打，企圖逆轉整個遼東戰局。危機時刻，薛仁貴率本部兵馬像一把尖刀沖殺出來，將敵人大軍攔腰截斷，敵軍頓時大亂。經過一番奮力廝殺斬敵首五萬人，大敗高句麗軍，挽回了潰敗的局勢。唐軍乘勝攻占南蘇、木底、蒼巖三城，最終贏得了金山之戰的巨大勝利。

金山之戰，可以說是唐初用兵遼東中罕見的大規模遭遇戰，是平定高句麗四大戰役中規模最大、最為關鍵的一次戰役，此戰基本消滅了高句麗精銳部隊，為唐軍徹底平定高句麗奠定了堅實的基礎。唐高宗聽到獲勝的捷報后，親筆寫詔書慰勞薛仁貴：“金山大陣，兇黨實繁。卿身先士卒，奮不顧命，左沖右擊，所向無敵，諸軍賈勇，致斯克捷。宜善建功業，全此令名也。”“宜將剩勇追窮寇”，薛仁貴并沒有陶醉在香濃的慶功酒和將士的歡呼聲中，而是選擇了繼續進發，徹底平定高句麗。十一月底的遼東地區，北風凜冽，天寒地凍，四處白雪，萬里冰封，薛仁貴命令全體將士身穿具有“保護色”的白衣，迅速出兵扶余(今吉林四平)，僅用了十四個小時，就斬殺俘虜敵人萬余，剩余敵軍四散潰逃，據考證這是中國歷史上最早利用保護色的戰役。乾封三年，素以堅固著稱的扶余城被薛仁貴的兩千人馬攻下，其他四十余座城池相繼向薛仁貴投降。

薛仁貴的大軍一路急行，兵不血刃地抵達平壤城下，與行軍大總管李績等諸路大軍會師，并攻破平壤。薛仁貴親自接受高句麗國王投降，史載，高句麗國王高藏在向薛仁貴投降簽字的時候，連抬頭看薛仁貴的勇氣都沒有。自此，自西漢王朝后期即立國于我國東北邊疆的少數民族政權——高句麗被唐朝滅亡，唐王朝將高句麗活動地域納入了直接管理的統治體系，高句麗正式成為中華版圖和中華民族的重要組成部分。而這份來之不易的勝利，這種一統天下的碩果，也讓薛仁貴老淚縱橫，如釋重負。因為平定高句麗，是隋唐四代帝王的夢想，如今終于在唐高宗這一代，在薛仁貴手里得到了實現。