(一)發(fā)病原因

自1981年美國報(bào)道發(fā)現(xiàn)一種能對人免疫系統(tǒng)產(chǎn)生破壞力的反轉(zhuǎn)錄病毒后，1983年法國巴斯德研究所Montagnier等首先分離出一株病毒，當(dāng)時(shí)命名為淋巴結(jié)病相關(guān)病毒(lymphadenopathy associated virus，LAV)。1984年美國Gallo等又從1名獲得性免疫缺陷綜合征患者活體組織中分離出病毒，命名為嗜人T淋巴細(xì)胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)，同年Levy又分離出獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)病毒(ARV)。經(jīng)鑒定證明這些病毒為同一病毒，歸入反轉(zhuǎn)錄病毒科。隨后于1986年7月被國際病毒分類委員會將其統(tǒng)一命名為人類免疫缺陷病毒(HIV)，又稱艾滋病毒。人類免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在體外淋巴細(xì)胞系中培養(yǎng)，屬反轉(zhuǎn)錄病毒科(Retroviridae)慢病毒屬(Lentivirus)。迄今已發(fā)現(xiàn)人類免疫缺陷病毒有兩型：人類免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人類免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。

1.HIV-1 起源于中非，擴(kuò)散到海地、歐洲、北美及全世界，它選擇性地侵犯CD4 T淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞亞群，也能感染B細(xì)胞、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及骨髓干細(xì)胞，是引起獲得性免疫缺陷綜合征的主要毒株。

(1)HIV-1的形態(tài)及結(jié)構(gòu)：電鏡下觀察HIV-1呈圓形顆粒，直徑約110nm。病毒外膜由兩層類脂組成，它系新形成的病毒從人的細(xì)胞芽生至細(xì)胞外時(shí)形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)。錨定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球狀物gp120和三分子的主干gp41組成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外，gp41與gp120相連，另一端貫穿病毒包膜。包膜內(nèi)是呈鈍頭圓錐形的核，位于中央，核殼蛋白是p24。核內(nèi)含兩條完全相同的單鏈病毒RNA鏈、Mg2 依賴性反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶和蛋白酶等成分。在病毒的外膜和核殼之間，有一基質(zhì)蛋白p18，見圖1。

(2)HIV-1的基因組及其功能：HIV-1病毒基因組長約10kb，兩端各有一個(gè)稱為長末端重復(fù)(1ong terminal repeat，LTR)的RNA序列，長約634bp。LTR含調(diào)控HIV基因表達(dá)的DNA序列，可控制新病毒產(chǎn)生，能被宿主細(xì)胞或HIV的蛋白所觸發(fā)。HIV-1病毒基因組還含有3個(gè)基因，包括3個(gè)結(jié)構(gòu)基因和6個(gè)調(diào)節(jié)基因(圖2)。

3個(gè)結(jié)構(gòu)基因是gag、pol和env。gag基因(310～1869bp)編碼病毒核心的結(jié)構(gòu)蛋白，產(chǎn)生1個(gè)分子量為55×103的前體蛋白(p55)，裂解后成為4個(gè)較小的蛋白成分：p18、p24、p9和p7，它們共同構(gòu)成的病毒的核心蛋白結(jié)構(gòu)。pol(1629～4673bp)基因編碼一個(gè)較大的前體多肽，它包括3個(gè)蛋白質(zhì)產(chǎn)物：蛋白酶p13、反轉(zhuǎn)錄酶p66/p51和整合酶p31。env(5781～8369bp)編碼一個(gè)含糖多肽前體gpl60，后裂解為外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41 。

6個(gè)調(diào)節(jié)基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它們可編碼一些蛋白質(zhì)，分別控制病毒感染細(xì)胞的能力、病毒復(fù)制和引起疾病。如：tat(5358～5635bp)基因編碼分子量為14×103的蛋白質(zhì)(p14)，它在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)HIV-1的表達(dá)。rev(4493～4542bp)基因是HIV-1復(fù)制所必需的，它可促進(jìn)未拼接的病毒mRNA從細(xì)胞核轉(zhuǎn)移到胞質(zhì)。對結(jié)構(gòu)蛋白有正調(diào)控作用，對調(diào)節(jié)蛋白有負(fù)調(diào)控作用。缺乏時(shí)，gag和env蛋白不能合成。vif(4588～5196bp)編碼分子量為23×103的蛋白質(zhì)(p23)，有了它才能產(chǎn)生具有感染性的病毒體。vpr(5592～5828bp)編碼分子量為15×103的蛋白(p15)，它有助于轉(zhuǎn)運(yùn)病毒整合前復(fù)合物到胞核，具有較弱的反轉(zhuǎn)錄激活作用，可促進(jìn)病毒蛋白產(chǎn)生。vpu編碼分子量為16×103的蛋白質(zhì)(p13)，它可能影響著新病毒顆粒的裝配和釋放。nef(4970～5043 bp)基因編碼分子量為27×103的蛋白質(zhì)(p27)，可下調(diào)LTR表達(dá)，降低HIV-1感染細(xì)胞的CD4 表達(dá)，對HIV復(fù)制起負(fù)調(diào)節(jié)作用。

根據(jù)病毒基因的pCR擴(kuò)增和序列測定，目前已確定HIV-1有3組13個(gè)亞型，即M組的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亞型，O組的O亞型，和N組的N亞型;HIV-2也有6個(gè)亞型，即A、B、C、D、E、F亞型。HIV-1的M組病毒呈全球性流行，O組病毒和HIV-2則多限于非洲的某些局部地區(qū)流行。中國流行的主要為HIV-1的A、B、B’亞型、C、E 五型，某些流行區(qū)還有B/C重組株。

(3)HIV-1如何感染細(xì)胞及復(fù)制：游離的HIV-1遇到CD4 細(xì)胞時(shí)，1個(gè)以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)與靶細(xì)胞表面的CD4分子緊緊結(jié)合，導(dǎo)致gp120分子內(nèi)部的構(gòu)相發(fā)生變化，使gp120同時(shí)與靶細(xì)胞表面的輔助受體結(jié)合。該受體又分為CC系統(tǒng)，如CCR2、CCR5等及CXC系統(tǒng)，如CXCR4，通常，gp120與CCR5結(jié)合感染巨噬細(xì)胞，與CXCR4結(jié)合感染T細(xì)胞。繼之，在gp41的參與下，HIV的外膜與靶細(xì)胞膜發(fā)生膜的融合。隨后，病毒核心部分被注入胞質(zhì)內(nèi)。盡管CD4 T細(xì)胞是HIV感染的主要靶細(xì)胞，但免疫系統(tǒng)的其他帶有或不帶有CD4分子的細(xì)胞也可被HIV感染，其中單核巨噬細(xì)胞能隱藏大量的病毒，成為HIV的貯存?zhèn)}庫。部分CD4 T細(xì)胞也是一個(gè)重要的HIV貯藏庫，這些細(xì)胞呈一種穩(wěn)定的、不活躍的形式藏匿HIV。正常的免疫反應(yīng)能激活這些細(xì)胞，導(dǎo)致HIV復(fù)制，產(chǎn)生新病毒體。

近年的研究發(fā)現(xiàn)，HIV-1感染CD4 和CCR5 巨噬細(xì)胞時(shí)如果沒有樹突細(xì)胞特異的HIV-1結(jié)合蛋白(DC-SIGN)的輔助，則感染不能完成。DC-SIGN是一種分子量為44×103的樹突細(xì)胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人體后，首先感染DC。這一過程是借助于gpl20于DC-SIGN。的特異性結(jié)合來完成的。隨后病毒被DC吞噬進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。DC將外來的病毒抗原加工處理，并將抗原信息提呈給T細(xì)胞，激發(fā)抗病毒免疫反應(yīng)。同時(shí)，在抗原提呈過程中，DC與T細(xì)胞直接接觸，也將病毒傳遞給了T細(xì)胞，造成T細(xì)胞的感染。

在胞質(zhì)內(nèi)，HIV RNA在反轉(zhuǎn)錄酶的作用下轉(zhuǎn)錄成一單鏈DNA，并以此單鏈DNA為模板，在DNA聚合酶的作用下復(fù)制第2條DNA鏈。這個(gè)雙鏈DNA既可以游離形式留在胞質(zhì)內(nèi)，并轉(zhuǎn)錄成HIV RNA;又能移動至胞核內(nèi)，也可經(jīng)HIV整合酶整合進(jìn)宿主的染色體組DNA，形成“前病毒”。并長期存在于胞核內(nèi)，在一定條件的作用下該“前病毒”通過轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生HIV RNA和mRNA，并被轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)。HIV mRNA翻譯產(chǎn)生新的HIV反轉(zhuǎn)錄酶、基因組RNA、結(jié)構(gòu)蛋白、調(diào)節(jié)蛋白、包膜糖蛋白等，并裝配成新的病毒體，以芽生的方式萌出細(xì)胞外。

共價(jià)整合在宿主細(xì)胞染色體內(nèi)的HIV-1前病毒已成為宿主基因組的一部分，它與宿主細(xì)胞DNA一起復(fù)制，并遺傳至子代細(xì)胞。因此，整合的前病毒被永遠(yuǎn)合成到宿主細(xì)胞基因組，或隱匿轉(zhuǎn)錄，或高水平表達(dá)其基因，而產(chǎn)生大量的子代病毒。

2.HIV-2 是20世紀(jì)80年代中期從西非患者中分離出的另一種能引起獲得性免疫缺陷綜合征的反轉(zhuǎn)錄病毒。主要限于西非，但現(xiàn)在已在美國、歐洲、南非、印度等國家和地區(qū)發(fā)現(xiàn)有HIV-2感染病例，我國也有少數(shù)病例。最近發(fā)現(xiàn)HIV-2有不同株別差異存在。HIV-2的超微結(jié)構(gòu)及細(xì)胞嗜性與HIV-1相似。在分子學(xué)特性方面，HIV-2與猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近，與HIV-1的結(jié)構(gòu)蛋白差異較大，尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列與HIV-1相比明顯不同，僅40%～50%與HIV-1相似，而75%與某些SIV相似。HIV-2基因組也有g(shù)ag，env和pol三個(gè)結(jié)構(gòu)基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因(圖2)。所不同的是HIV-2沒有vpu基因，而是在其中央?yún)^(qū)有一個(gè)vpx基因(病毒蛋白x)，這是HIV-1所沒有的，其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性與HIV-1不同，兩者的結(jié)構(gòu)蛋白交叉反應(yīng)最強(qiáng)，而外膜蛋白交叉反應(yīng)最弱。像HIV-1一樣，HIV-2也選擇性地侵犯CD4 T淋巴細(xì)胞，但它的毒力不如HIV-1強(qiáng)。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不強(qiáng)。對熱敏感，56℃，30min能滅活。一般消毒劑如70%乙醇、0.2%次氯酸鈉、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有機(jī)氯溶液等均能滅活病毒。

(二)發(fā)病機(jī)制

1.發(fā)病原理 還不完全清楚，據(jù)目前的研究，可能與以下機(jī)制有關(guān)。

(1)HIV感染引起的免疫反應(yīng)：機(jī)體感染HIV的初期，HIV致敏淋巴細(xì)胞后，可產(chǎn)生特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)，表達(dá)HIV抗原成分的細(xì)胞可被CTL破壞，HIV被殺傷或清除;自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)可在HIV抗體的介導(dǎo)下，通過抗體依賴性細(xì)胞毒性細(xì)胞(ADCC)的作用來破壞表達(dá)HIV的細(xì)胞。這樣免疫反應(yīng)就可清除血循環(huán)中部分感染細(xì)胞的HIV，并限制HIV感染新的細(xì)胞，使HIV感染者長期處于無癥狀狀態(tài)。

(2)HIV感染引起的免疫抑制：HIV對CD4 細(xì)胞(包括輔助性T細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等)有特殊的親嗜性。HIV借助gp120與靶細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合，在gp41的協(xié)助下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞受到感染。感染后，輔助性T細(xì)胞的功能異常或缺乏， 阿地白介素(IL-2)等細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，對同種異型抗原的反應(yīng)性減低以及對B細(xì)胞的輔助功能減低等。T細(xì)胞的數(shù)量異常主要是CD4 輔助性T細(xì)胞的數(shù)量減少，當(dāng)CD4 T細(xì)胞數(shù)量減少至200×106/L以下時(shí)，則易發(fā)生機(jī)會性感染或腫瘤。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)B細(xì)胞的表面有少量CD4分子表達(dá)，因而也可能被HIV-1感染。但更重要的是B細(xì)胞功能的異常。在感染早期，可出現(xiàn)強(qiáng)烈的多克隆B細(xì)胞激活，表現(xiàn)為IgG、IgA水平的升高，循環(huán)免疫復(fù)合物出現(xiàn)，外周血B細(xì)胞增多等;對抗原刺激的抗體反應(yīng)異常及自身免疫現(xiàn)象;輔助性T細(xì)胞功能的缺損可導(dǎo)致持續(xù)的B細(xì)胞激活;其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是導(dǎo)致B細(xì)胞激活的因素之一。單核巨噬細(xì)胞既可通過表面的CD4分子而受感染。與CD4 T細(xì)胞不同的是巨噬細(xì)胞似乎對HIV的致細(xì)胞病變作用的耐受性要強(qiáng)些，更多地起到病毒貯存庫的作用。另外，巨噬細(xì)胞在攜帶病毒通過血-腦屏障到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過程中起了重要的作用。在感染晚期，單核-巨噬細(xì)胞的抗原提呈功能受損。在AIDS患者，這些細(xì)胞的某些異常可能是細(xì)胞在體內(nèi)慢性激活的結(jié)果，例如：IL-2受體表達(dá)的增加、IL-1分泌等。這種慢性激活可能與多種因素有關(guān)，如：病毒蛋白或細(xì)胞因子的作用，或HIV感染的直接作用等。

(3)HIV感染致CD4 細(xì)胞減少：根據(jù)目前了解，其機(jī)制可能有以下幾種。

①免疫反應(yīng)性損傷：由于HIV感染的主要是CD4 T細(xì)胞，當(dāng)HIV感染引起的免疫反應(yīng)(包括：CTL，ADCC等)持續(xù)存在或過強(qiáng)時(shí)，即可導(dǎo)致CD4 T細(xì)胞減少以至耗竭。

②HIV的直接致細(xì)胞病變作用：HIV感染可通過其直接致細(xì)胞病變作用(CpE)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。當(dāng)受染的CD4 T細(xì)胞的HIV-env基因呈高表達(dá)時(shí)，通過包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介導(dǎo)，與鄰近正常的CD4 T細(xì)胞融合，形成多核巨細(xì)胞即合胞體細(xì)胞。合胞體細(xì)胞一般在形成后48h內(nèi)死亡和溶解。胸腺及外周血T細(xì)胞前體也可由于HIV感染而不能增殖及補(bǔ)充成熟T細(xì)胞群。

③細(xì)胞凋亡：大量研究證實(shí)，HIV及其產(chǎn)物均可誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞凋亡。gp120/gp41可增加活化的CD4 T細(xì)胞的凋亡率。包膜蛋白通過CD4受體的信號傳遞誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。通過輔助受體CXCR4的信號傳遞也可誘導(dǎo)其凋亡，這可能是通過p38依賴的信號傳遞而觸發(fā)的。

④超抗原效應(yīng)：推測一個(gè)病毒蛋白可能刺激并最終耗竭帶有特異T細(xì)胞受體的CD4 T細(xì)胞。

⑤無辜傷害：游離的gp120與未感染的CD4 T細(xì)胞表面的CD4分子結(jié)合，使其受免疫攻擊，而被無辜傷害。

⑥產(chǎn)生減少HIV感染造血干細(xì)胞或HIV感染致胸腺功能耗損，而引起CD4 T細(xì)胞產(chǎn)量減少。

(4)HIV抗原變異及毒力變異的影響：由于整合在宿主細(xì)胞染色體內(nèi)的前病毒需借助于宿主細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和翻譯體系進(jìn)行轉(zhuǎn)錄和翻譯，因而子代病毒極易發(fā)生變異。尤其是病毒的外膜區(qū)域。由于HIV-1的復(fù)制速度非常快，每天約有1010～1012個(gè)病毒釋放入血。據(jù)估計(jì)每10000次轉(zhuǎn)錄中有1次錯(cuò)配，則每日約產(chǎn)生107個(gè)變異的病毒顆粒。HIV變異株能逃避特異的體液及細(xì)胞免疫的攻擊。此外，在感染過程中變異株的毒力也在變，毒力不同可能影響疾病的進(jìn)程及嚴(yán)重性。在感染早期，HIV復(fù)制緩慢，不誘生合胞體，系低毒力變異株。而在感染后期，雖然仍無癥狀，但T細(xì)胞數(shù)量逐漸減少，且可見到復(fù)制快、誘生合胞體的高毒力變異株。

(5)其他因素的影響：HIV感染常潛伏多年而不發(fā)展成AIDS，卻可能在某個(gè)時(shí)候病情迅速進(jìn)展，此可能與其他因素的影響有關(guān)。在感染的各個(gè)階段于淋巴細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞內(nèi)均可見到HIV(通常是低毒力株)復(fù)制，但在CD4 T細(xì)胞染色體組中的前病毒卻幾乎呈靜止?fàn)顟B(tài)，因而沒有造成T細(xì)胞的損傷和耗竭。一旦機(jī)體受到某些因素的刺激，如毒品、CMV、EBV或其他的病毒感染等，淋巴細(xì)胞及單核-巨噬細(xì)胞被激活，其內(nèi)的前病毒即開始轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，造成大量細(xì)胞的損傷和耗竭。此外，遺傳的、行為的、環(huán)境的因素也可影響發(fā)展成AIDS的速度。例如某些MHC單倍型可能較早發(fā)生AIDS，這些MHC連鎖的基因簇就可能是AIDS發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)重要影響因素。

因此，推測AIDS的可能發(fā)病機(jī)制是：當(dāng)某一個(gè)體被HIV感染后，在感染初期，機(jī)體對HIV產(chǎn)生了極好的免疫反應(yīng)，高毒力、高表達(dá)HIV克隆被抑制或清除，且由于感染的細(xì)胞數(shù)量尚少，因而沒有造成CD4 T細(xì)胞數(shù)量的明顯變化。但隱藏在淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的HIV變異株和整合的前病毒未受到免疫攻擊而潛伏下來。在以后的某一時(shí)候，由于某些因素激活這些細(xì)胞后，潛伏在細(xì)胞內(nèi)的HIV以及前病毒開始轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，不斷產(chǎn)生較高毒力的HIV變異株，在上述致CD4 T細(xì)胞減少的機(jī)制參與下，使CD4 T細(xì)胞迅速減少及耗竭，導(dǎo)致整個(gè)免疫系統(tǒng)崩潰，感染者迅速發(fā)展成AIDS患者。

2.病理 獲得性免疫缺陷綜合征的病理變化呈多樣性、非特異性。主要表現(xiàn)有機(jī)會性感染引起的病變，淋巴結(jié)病變及中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。

(1)機(jī)會性感染和腫瘤：由于嚴(yán)重免疫缺陷而表現(xiàn)出的多種機(jī)會性病原體反復(fù)重疊感染，組織中病原體繁殖多而炎性反應(yīng)少。常見有皮膚單純皰疹、帶狀皰疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮膚黏膜病變，肺孢子蟲感染引起的卡氏肺孢子蟲肺炎，巨細(xì)胞病毒感染引起的潰瘍性結(jié)腸炎病變，分枝桿菌屬感染引起的肺結(jié)核病變，等等。由于嚴(yán)重免疫缺陷，可有卡波齊肉瘤、淋巴瘤或其他全身惡性腫瘤發(fā)生。這些機(jī)會性感染和腫瘤均可表現(xiàn)為相應(yīng)的組織病理改變。

(2)淋巴結(jié)病變：包括反應(yīng)性病變和腫瘤性病變。①反應(yīng)性病變：早期多為濾泡增生性淋巴結(jié)腫大，主要是淋巴結(jié)生發(fā)中心發(fā)生淋巴濾泡增生、增大、融合。然后是彌漫性淋巴細(xì)胞增生，濾泡生發(fā)中心模糊不清，大量淋巴細(xì)胞浸潤，從而成為混有淋巴細(xì)胞的免疫母細(xì)胞巢。繼之為淋巴結(jié)纖維性變，正常結(jié)構(gòu)消失，代之以纖維水腫或纖維變，含有漿細(xì)胞、免疫母細(xì)胞性組織細(xì)胞、少量淋巴細(xì)胞。②腫瘤性病變：包括卡波齊肉瘤及其他淋巴瘤，意味著病情已發(fā)展至獲得性免疫缺陷綜合征階段。

(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變：HIV常侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)，病理變化主要為膠質(zhì)細(xì)胞增生，灶狀壞死，血管周圍炎性浸潤，合胞體形成及脫髓鞘現(xiàn)象等。