1938年年底，中共中央決定在晉東南創(chuàng)辦抗大第一分校，執(zhí)行培養(yǎng)八路軍、新四軍軍政干部的重任。12月25日，第一分校在陜西延長縣召開分校成立暨東遷動(dòng)員大會(huì)，羅瑞卿宣讀中央軍委命令：任命何長工為校長、周純?nèi)珵楦毙ｉL、黃歐東為政治部主任。從此，在延安的抗大被稱為抗大總校。

當(dāng)時(shí)為便于指揮起見，各建制單位沒有做大的調(diào)整，編成臨時(shí)行軍大隊(duì)：總校原第五大隊(duì)編成分校第一大隊(duì)。為隱蔽東進(jìn)意圖，中央軍委確定以“何縱隊(duì)”為代號(hào)，何長工任縱隊(duì)司令員。

1939年1月3日，“何縱隊(duì)”3000余人從延長縣向晉東南挺進(jìn)。為使學(xué)校安全通過封鎖線，何長工主動(dòng)聯(lián)系上八路軍一一五師陳士榘支隊(duì)，請(qǐng)求提供掩護(hù)。陳支隊(duì)作了周密部署，派出警戒并封鎖消息，組織部隊(duì)頻頻出擊，迫使日寇龜縮在各據(jù)點(diǎn)。何長工則指揮“何縱隊(duì)”乘著夜幕通過冰凍的汾河，迅速通過敵人控制的同蒲鐵路線，并攀越了陡峭的綿山，于21日勝利到達(dá)中央軍委指定位置山西屯留縣故縣鎮(zhèn)。25日，第一分校召開了慶祝東遷勝利大會(huì)，何長工做了東遷總結(jié)。

參與領(lǐng)導(dǎo)抗大辦學(xué)，無疑是何長工革命生涯的重要篇章之一。1939年2月23日，第一分校在故縣鎮(zhèn)舉行第一期學(xué)員開學(xué)典禮。第一期學(xué)員共3237人。一次性招收這么多學(xué)員，第一分校立即名聲在外，校長何長工也成了晉東南響當(dāng)當(dāng)?shù)娜宋铩?/p>

開學(xué)典禮前夕，何長工等把“關(guān)于抗大分校之教育計(jì)劃”電呈中央軍委。1939年3月6日，中央軍委領(lǐng)導(dǎo)人毛澤東等復(fù)電八路軍首長朱德、彭德懷等，讓他們轉(zhuǎn)告何長工、周純?nèi)取?/p>

對(duì)于中央軍委、毛澤東的上述意見，何長工等非常重視，“再加考慮”后結(jié)合學(xué)員實(shí)際情況靈活執(zhí)行，大體做到了“毛規(guī)何隨”。

針對(duì)第一期學(xué)員多為知識(shí)青年的特點(diǎn)，何長工確定政治課設(shè)《什么是列寧主義》、《社會(huì)發(fā)展史》、《中國革命運(yùn)動(dòng)史》等課程，教學(xué)目的是轉(zhuǎn)變學(xué)員思想，確立革命人生觀。為貫徹黨的路線、方針、政策，還專門開設(shè)了《抗戰(zhàn)理論》這門新課，以毛澤東的《論持久戰(zhàn)》、《論新階段》和《抗日民族統(tǒng)一戰(zhàn)線》等作為基本教材。

軍事隊(duì)則以軍事教育為主，何長工確定訓(xùn)練內(nèi)容主要是戰(zhàn)術(shù)、技術(shù)：戰(zhàn)術(shù)課，分步兵戰(zhàn)術(shù)、游擊戰(zhàn)術(shù);軍事技術(shù)課，有刺殺、射擊、投彈、爆破、筑城以及戰(zhàn)場搶救等。此外，還設(shè)有地形、偵察、警衛(wèi)勤務(wù)、通信聯(lián)絡(luò)等課程。

1939年5月，根據(jù)八路軍總部的指示，為適應(yīng)敵后戰(zhàn)斗環(huán)境的需要，第一分校增設(shè)學(xué)員支隊(duì)建制，何長工親自遴選支隊(duì)負(fù)責(zé)人：第一支隊(duì)長杜義德，第二支隊(duì)長閻捷三，第三支隊(duì)長賈若瑜。每個(gè)支隊(duì)轄3個(gè)營，第一至第六營主要培訓(xùn)軍政干部，第七營為特科營，主要培訓(xùn)機(jī)槍、工兵、炮兵等軍事技術(shù)干部。開學(xué)不久，八路軍總部根據(jù)日軍在戰(zhàn)場上頻頻使用毒劑的情況，指示第一分校增設(shè)防化訓(xùn)練隊(duì)。何長工當(dāng)即挑選了50多名政治條件好、文化程度較高、身體健康的學(xué)員到防化隊(duì)學(xué)習(xí)。防化隊(duì)開設(shè)有機(jī)化學(xué)、化學(xué)戰(zhàn)劑、化學(xué)兵器、防毒器材、毒劑偵別防治、化學(xué)戰(zhàn)術(shù)與軍事氣象等課程，是為我軍較早系統(tǒng)進(jìn)行防化學(xué)戰(zhàn)教學(xué)的開始。

第一分校到達(dá)晉東南后，學(xué)校距八路軍總部駐地僅僅10余里，不僅在物資供應(yīng)、生活保障等方面得到總部的關(guān)照，更重要的是能額外得到寶貴的“師資”——經(jīng)過正規(guī)軍事教育、軍政兼優(yōu)的八路軍首長。何長工多次請(qǐng)朱德、彭德懷、左權(quán)等蒞臨分校作報(bào)告或講課，大大開闊了學(xué)員的視野。從1939年4月到6月，朱德多次到分校講授《游擊戰(zhàn)爭的戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)》。

1939年6月，在慶祝抗大成立三周年晚會(huì)上，毛澤東接見了第一分校政治總教室干事白彥，高興地說：“你們這次行動(dòng)算是一次小長征啊！看來中央把抗大搬到敵后，就地培養(yǎng)干部的方針是正確的。”

太行山區(qū)是劉伯承、鄧小平領(lǐng)導(dǎo)的八路軍一二九師創(chuàng)建的抗日根據(jù)地，也是八路軍總部的所在地，因此成為附近日軍的心腹之患，頻頻進(jìn)行大“掃蕩”。1939年春天，第一分校進(jìn)入太行山南部地區(qū)以后，一面堅(jiān)持正常教學(xué)，一面組織力量配合太南軍政委員會(huì)，鞏固擴(kuò)大太南抗日根據(jù)地。何長工特地抽調(diào)數(shù)十人組成戰(zhàn)地工作團(tuán)，由歐陽平、羅野崗、鐵堅(jiān)等帶領(lǐng)，深入山西屯留、壺關(guān)、平順等縣，組織發(fā)動(dòng)群眾，建設(shè)民主政權(quán)。何長工還要求戰(zhàn)地工作團(tuán)組成若干精干的游擊小組，挺進(jìn)敵占區(qū)發(fā)動(dòng)群眾，建立人民武裝，動(dòng)員民工拆橋破路，空舍清野，襲擾打擊敵人。這年7月，第一分校對(duì)外稱“第十八集團(tuán)軍直屬第三縱隊(duì)”(又稱太南游擊司令部)，校長何長工兼任縱隊(duì)司令員，八路軍總部鋤奸部部長楊奇清為政治委員。9月，分校又以文工團(tuán)和戰(zhàn)地工作團(tuán)組成工作隊(duì)，協(xié)助黃克誠擔(dān)任司令員的太南軍區(qū)，開展對(duì)國民黨第四十軍龐炳勛、新五軍孫殿英和騎兵第十四旅張占奎等將領(lǐng)的統(tǒng)戰(zhàn)工作。在何長工親自過問下，工作隊(duì)對(duì)友軍部隊(duì)進(jìn)行慰問活動(dòng)，演出文藝節(jié)目，還分散到友軍部隊(duì)基層教唱抗日歌曲，開團(tuán)結(jié)抗戰(zhàn)座談會(huì)，宣傳共產(chǎn)黨、八路軍的抗日主張。這些工作對(duì)友軍產(chǎn)生了積極的影響，從而形成了有利于聯(lián)合抗日的局面。不久，這些部隊(duì)中的一些高級(jí)將領(lǐng)的子女，有20多人來分校學(xué)習(xí)。

日偽軍的不斷“掃蕩”和國民黨頑固派對(duì)根據(jù)地的經(jīng)濟(jì)封鎖，給第一分校的正常教學(xué)甚至日常生活都帶來了很大困難。“為了解決吃糧問題，何長工真的當(dāng)起了‘長工’：他抽出全校1/3的人力，自己帶隊(duì)到百里外背糧，有時(shí)還要從太南長途跋涉到上黨盆地，同敵人展開奪糧斗爭。太行山區(qū)生活雖然艱苦，但廣大教職學(xué)員卻為自己能戰(zhàn)斗在抗日前線而感到自豪，把這稱為‘抗大難忘的一課’。”

1939年9月18日，第一分校在壺關(guān)縣神郊大廟舉行了第一期畢業(yè)典禮，朱德為畢業(yè)學(xué)員題詞“從工作中繼續(xù)學(xué)習(xí)鍛煉自己！”畢業(yè)學(xué)員大多數(shù)被分配到129師等部隊(duì)工作。從10月中旬開始，第二期學(xué)員陸續(xù)入校，總共招收了1330名學(xué)員。這時(shí)，分校奉命將學(xué)員支隊(duì)建制改稱大隊(duì)，撤銷教學(xué)營的建制。這期學(xué)員編成4個(gè)大隊(duì)，學(xué)員絕大多數(shù)是來自一二九師的連、排職基層干部和少數(shù)營職干部。當(dāng)時(shí)，一二九師政治委員鄧小平動(dòng)情地對(duì)何長工說過：“你為129師立了大功！沒有第一分校，一二九師要變成鋼鐵雄師幾乎是不可能的！”

1939年11月3日，第一分校第二期開學(xué)典禮在壺關(guān)縣神郊村舉行，旋即奉命由晉東南遷往山東敵后辦學(xué)。經(jīng)研究決定，周純?nèi)㈨f國清帶領(lǐng)分校領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu)、大部分教員東進(jìn)，何長工則將一部分教員和第二期招收的1300多名學(xué)員組成留守大隊(duì)，留守原地做好迎接抗大總校遷址晉東南的準(zhǔn)備工作。次年，抗大總校由延安東進(jìn)，經(jīng)晉察冀抗日根據(jù)地輾轉(zhuǎn)抵達(dá)指定位置山西武鄉(xiāng)縣蟠龍鎮(zhèn)，何長工立即帶領(lǐng)留守大隊(duì)前往蟠龍鎮(zhèn)歸入總校建制，分校第二期學(xué)員編入總校第六期繼續(xù)學(xué)習(xí)。