秦始皇自幼有疾，所以體質較弱。他為人又剛愎自用，事無巨細都要親自裁決;每日批閱文書一百二十斤，工作極度勞累;加以巡游中七月高溫，以上諸因素并發，促使他在途中病發身亡。

至于他死于何病，有人認為他死于癲癇。癲癇發作一般分四個時期：起初頭暈、胃部不適，繼爾突然意識喪失，隔肌痙攣，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暫停，然后全身肌肉抽動、口吐白沫，最后數十分鐘才能清醒。

公元前218年，秦始皇求仙藥巡游來到陽武(今河南省原陽縣境)的博浪沙附近，突然一聲怪響，飛來一只大鐵錘打在他身后一輛副車上，車被砸得粉碎。這是被人行刺所致。秦始皇驚恐癥自此而起，以后便經常夢見與海中怪獸怪魚作戰，無以寧日。

公元前211年，東郡(今河南濮陽)發現刻有“始皇帝死而地分”字樣的隕石，秋天又發生使者被“仙人”截留，告之“今年祖龍死”的事件，就更加重了他的恐懼心理。在相卜者的指點下，他于公元前210年去作第五次巡游，一是為消災避難，二是求不老之藥。

此次長途跋涉終使他累倒，在返回咸陽途中癲病發作，頭部撞在座位側邊用來消暑的青銅冰鑒上，以致將冰鑒打翻，冰塊四濺。于是，早年集聚于腦部的結核菌開始加劇活動，使之頭痛、眩暈、發燒，而且消瘦得厲害和時常便秘、嘔吐。

另一種觀點認為他死于“宮廷政變”。

持這種觀點的人主要是從記載秦始皇死亡情況的史書來推敲，發現了可疑之處。且持這一觀點亦有胡亥主謀之爭。

代表這種觀點者當屬郭沫若。他認為秦始皇是被少子胡亥所害。其理由是：其一，秦始皇雖然病倒，頭撞在青銅冰鑒后，“大腦與腦膜和前頭骨發生了沖擊，結核菌的威勢乘著這外傷便突然地急進了起來”，但不一定馬上會死，“大約在兩三個禮拜內便要死的”。這期間，從沙丘完全可以走到咸陽，而不應倒下幾天便丟命。這便是問題的關鍵。

其二，當時秦始皇雖然發燒，但意識還比較清楚。他回想起當初疏遠公子扶蘇和功臣蒙恬，心中很過意不去。為了穩定秦王朝，他便避開與之同游的李斯和狂妄自大的胡亥，親筆寫下了木簡遺詔與蘇扶：“朕巡天下，禱詞名山諸神，以延壽命，不幸歸途疾發。今命在旦夕，其以兵屬蒙恬，與喪會咸陽而葬。”此詔卻讓趙高派人專送上郡。趙高便與李斯串通，主張立胡亥，暗中把詔書改為“賜死扶蘇。蒙恬”和“以兵屬稗將王離”。

因為扶蘇、蒙恬當權后，他們不會有好下場?？墒?，他們沒有料到，在他們怕秦始皇再次清醒過來而未敢將詔書送出時，秦始皇在沙丘過了一夜便死去了。他們第二天早上打開溫涼車，“看見始皇的右耳流著黑血，不知什么時候早已經硬得和石頭一樣了”。

由此可見，秦始皇之死，導演是趙高，而扶蘇、蒙恬、蒙毅、李斯、胡亥等就是被他支配的犧牲品。

關于秦始皇的死亡，歷史上眾說紛紜，兩千多年來屢有爭議。到底是司馬遷筆誤還是他故意所為，給后人留下千古懸念，至今仍然無從考證。