明太祖洪武二十一年(1388年)，即欲修纂類書，商議“編輯經(jīng)史百家之言為《類要》”，但未修成。明成祖即位后，為整理知識(shí)，令解縉等人修書。編撰宗旨：“凡書契以來經(jīng)史子集百家之書，至于天文、地志、陰陽、醫(yī)卜、僧道、技藝之言，備輯為一書，毋厭浩繁！”過程召集147人，首次成書于永樂二年(1404年)，初名《文獻(xiàn)集成》;明成祖過目后認(rèn)為“所纂尚多未備”，不甚滿意。永樂三年(1405年)再命太子少傅姚廣孝、解縉、禮部尚書鄭賜監(jiān)修以及劉季篪等人重修，動(dòng)用朝野上下共2，169人編寫。組織設(shè)監(jiān)修、總裁、副總裁、都總裁等職，負(fù)責(zé)各方面工作。蔣用文、趙同友各為正副總裁，陳濟(jì)為都總裁，參用南京文淵閣的全部藏書，永樂五年(1407年)定稿進(jìn)呈，明成祖看了十分滿意，親自為序，并命名為《永樂大典》，清抄至永樂六年(1408年)冬天才正式成書。據(jù)《進(jìn)永樂大典表》稱，全書繕寫成22，877卷，目錄60卷，成書11，095冊(cè)。

《永樂大典》修書過程中，對(duì)收錄書籍未做任何修改，采用兼收并取方式，保持書籍原始內(nèi)容。但據(jù)專家表示，《永樂大典》有不少錯(cuò)漏，并非如人所譽(yù)“不曾擅減片語”，謝保成即指出《永樂大典》卷一九六三七“目”字韻下“醫(yī)目”條引《林唐語》，原文出自《因話錄》卷六《羽部》，《永樂大典》隨意刪改此文的情況非常嚴(yán)重，連“善醫(yī)者沈師象”也訛作“喜醫(yī)者沉大師象”。

永樂年間修訂的《永樂大典》原書只有一部，現(xiàn)今存世的皆為嘉靖年間的抄本。明世宗十分喜歡《永樂大典》，經(jīng)常隨身攜帶，翻閱查找驗(yàn)方。嘉靖四十一年八月下令抄寫了一部。隆慶初告成，原本歸還南京。其正本貯文淵閣，副本別貯皇史宬。這套書到乾隆年間存有8，000冊(cè)，因此有人懷疑當(dāng)時(shí)并未抄完。對(duì)于原書的去向一直是一個(gè)不解之謎，歷史學(xué)界有多種猜測(cè)。顧炎武《日知錄》斷定大典“全部皆佚”。另一個(gè)猜測(cè)是，原書已給嘉靖皇帝殉葬。嘉靖駕崩后沒有馬上入葬而是等了很久，當(dāng)時(shí)抄本正在進(jìn)行中，有人認(rèn)為是在等抄寫工作結(jié)束。而最后嘉靖的抄本只有8，000冊(cè)，讓人懷疑可能是急于下葬而沒有抄完。若果真如此，嘉靖入葬的永陵經(jīng)遙感探測(cè)已證實(shí)內(nèi)部全部積水，那么《永樂大典》的原書已經(jīng)無法再讓后人看到了。

《永樂大典》在明代即有佚失。乾隆三十八年(1772年)，修《四庫(kù)全書》﹐發(fā)現(xiàn)《永樂大典》已遺失缺失2，422卷，約千余冊(cè)。四庫(kù)館臣從《永樂大典》中輯出大量佚書，其中有385種收入《四庫(kù)全書》，以為“菁華已載，糟粕可捐，原(書)可置不復(fù)道”了。咸豐十年(1860年)，英法聯(lián)軍侵占北京，翰林院遭劫掠，丟失大量《大典》。光緒元年(1875年)修繕翰林院建筑時(shí)，清查《大典》不足5，000冊(cè)，《永樂大典》之所以迅速流失，主要是職員監(jiān)守自盜，據(jù)說文廷式一人即曾盜走百余冊(cè)《永樂大典》。 光緒二十年(1894年)六月翁同龢入翰林院清查時(shí)僅剩800冊(cè)，現(xiàn)今尚存約400冊(cè)，810卷，不到原書的4%。光緒二十六年(1900年)翰林院被義和團(tuán)的拳民焚毀，《永樂大典》損壞三百余冊(cè)。光緒二十七年(1901)六月十一日，英使館交回《大典》330冊(cè)。不久又遭到監(jiān)守者瓜分1912年翰林院所藏《大典》移交京師圖書館時(shí)，僅剩64冊(cè)。

現(xiàn)今中國(guó)國(guó)家圖書館珍藏161冊(cè)，另外美國(guó)國(guó)會(huì)圖書館還藏有40冊(cè)，英國(guó)各地包括英國(guó)圖書館、英國(guó)牛津大學(xué)圖書館、英國(guó)倫敦大學(xué)東方語言學(xué)校、英國(guó)劍橋大學(xué)等存有51冊(cè)，德國(guó)漢堡大學(xué)圖書館、德國(guó)科隆大學(xué)圖書館、德國(guó)柏林人種博物館等存有5冊(cè)，日本國(guó)會(huì)圖書館、日本東洋文庫(kù)、日本京都大學(xué)人文科學(xué)研究所、日本京都大學(xué)附屬圖書館、日本三理圖書館、日本靜培堂文庫(kù)、日本斯道文訓(xùn)、日本大阪府立圖書館、日本武田長(zhǎng)兵衛(wèi)、日本石黑傳六、日本小川廣己和韓國(guó)舊京李王職文庫(kù)亦有搜集，臺(tái)灣國(guó)立故宮博物院則存有62冊(cè)。