1937年7月7日，抗日戰爭全面爆發。宋子文以中國銀行董事長、中央銀行常務理事的特殊身份，聯合中央銀行、中國銀行、交通銀行、農民銀行于7月27日在上海合組四行聯合“貼放委員會”，聯合辦理戰時貼現和放款事宜，以救濟銀行、工商各業。“八一三”后，他又策劃中央、中國、交通、農民四大銀行在上海成立“四行聯合辦事處”，以加強國家銀行的聯系和協調，集中資力協助政府應付危局。以后這個機構成為戰時金融和財政政策的最高決策機構。8月24日，宋子文任救國公債勸募總會會長，主持5億元救國公債的勸募工作。

1938年6月，宋子文參加宋慶齡發起組織的保衛中國同盟，出任保衛中國同盟的會長。但在1941年5月，宋子文因《保衛中國同盟新聞通訊》刊登揭露國民黨頑固派襲擊新四軍、制造皖南事變、破壞抗日民族統一戰線的文章，宣布退出同盟。

1940年6月，宋子文以蔣介石“私人代表”的身份出使美國尋求援助。1941年12月23日，宋子文任外交部長，但仍長駐美國。1942年1月1日，他代表中國政府簽署《聯合國家共同宣言》。根據這個宣言的精神，3月21日，中國政府從美國獲得了5億美元的借款。6月2日，宋子文又同美國國務卿赫爾簽訂了《中美抵抗侵略互助協定》，又稱《中美租借協定》，規定雙方在抗戰期間互相供應防衛用品、防衛兵力及防衛情報。據此協定，重慶國民政府在抗戰期間，從美國獲得8.46億美元物資，除2000萬美元須償還外，其余一概作為無償贈與。

除上述活動外，宋還與美國總統羅斯福、英國首相丘吉爾商談中國戰區的有關問題。

1943年末至1944年6月，作為外交部長的宋子文因與蔣介石等人的矛盾而閉門謝客，不公開露面。直到6月美國副總統華萊士訪華，他才重新出山。

1944年12月，宋子文任行政院代院長，兼外交部長。1945年4月7日，宋子文率領由顧維鈞、魏道明、王寵惠、胡適、董必武、吳貽芳、李璜、張君勱、胡霖等人組成的中國代表團離重慶赴美國舊金山，出席25日召開的聯合國憲章制憲會議，并參與聯合國的籌建工作。宋子文為聯合國會議四主席之一，為指導委員會、執行委員會、提名委員會及程序委員會成員。

在1945年5月21日國民黨第六次全國代表大會上，宋子文被選為中央執行委員。不久，在國民黨六屆一中全會上又被推選為中央執行委員會常務委員、行政院院長。

1945年七八月間，宋子文率中國政府代表團兩度赴莫斯科，同斯大林、莫洛托夫等人就美、英、蘇達成的《雅爾塔秘密協定》的實施方案進行談判，中國政府被迫接受《雅爾塔秘密協定》的條件。

抗日戰爭結束后，宋子文主持接收敵偽物資的工作。1945年10月下旬成立行政院收復區全國性事業接收委員會為專門的接收機構。整個接收工作到1946年夏基本結束。此次接收的敵偽產業共值戰前法幣23.02億元，其中工礦業資產值11.46億元。國家壟斷資本因接收巨額的敵偽產業而高度膨脹起來。

1946年3月，宋子文為挽救法幣信譽，維持法幣幣值，實行開放外匯市場、低價供應外匯、鼓勵自由進口、擴大信貸政策，造成搶購黃金外匯風潮，促使原來的通貨膨脹更為激烈。

1946年夏，全面內戰爆發。宋子文為支持蔣介石的內戰政策，想盡辦法籌集軍費。從1946年3月至8月，在宋子文直接過問下，國民政府同美國進出口銀行達成5筆、總金額為6240萬美元的借款合同。

8月30日，宋子文同美國國外清理局局長麥克勒在上海簽訂剩余物資購買合同。據此，美國把戰時美軍在西太平洋地區的剩余物資和設備全部售予中國，其中包括5億美元可移動的物資和8400萬美元的固定設備。

1947年3月1日，宋子文辭去行政院長職，不久又被免去了行政院綏靖區政務委員會主任，中央、中國、交通、農民四銀行聯合辦事處理事會副主席等職務。他也在3月24日的國民黨六屆三中全會中執委常委改選中落選。

1947年9月，在國民黨六屆四中全會上被選為國民黨中央執行委員會常委。20日，國民政府行政院通過宋子文為廣東省政府委員兼主席的任命案。10月1日，宋到廣州就職，11月兼任國民政府主席廣州行轅主任、廣東軍管區司令，1948年8月又兼任廣州綏靖公署主任和廣東區經濟管制督導員。

宋子文在廣東主政期間，力圖把華南變成反共基地，采取了某些“整理保警”、“強化兵役”的措施，聲稱國民黨除了徹底投降外，唯一的選擇就是“無論何時，只要有可能，就要同共產黨繼續戰斗下去”。

1948年12月25日，新華社發布了43名國民黨戰犯的名單，宋子文榜上有名，名次排在大姐夫孔祥熙之后，位居第十。

1949年1月21日，也就是蔣介石宣布“引退”的同一天，宋子文辭去了廣東省政府委員、省主席及廣州綏靖公署主任職，24日偕妻子張樂怡蟄居于香港，但仍與蔣介石保持著密切聯系。3月，宋又專赴廣州，監督驗收到貨的美國軍械，并為反共武裝的招募、訓練和部署出謀劃策。4月，他又受蔣介石的委托視察臺灣，以便從政治、經濟、軍事諸方面擬訂出頑抗方案。5月16日，宋子文離香港飛赴法國，同年6月赴美國安居。

此后，宋子文過起了寓公生活，長期住在紐約，做石油股票、農礦產品期貨和新技術的交易。1963年2月，他曾到臺灣探親一次。

1971年4月25日，宋子文在舊金山一個朋友家里進晚餐，因食物進入氣管導致心力衰竭而猝然去世，終年77歲。