北京陷落，崇禎皇帝自殺，標志著以崇禎為首的明朝統治結束，但是大明還并沒有完全亡。當時的江南各地還在朝廷委派的官員手中，他們還是尊奉朱明王朝的，當時不管是軍隊還是地盤，可以稱為半壁江山。正是在江南這半壁江山下明朝遺臣繼續以朱姓皇族為旗幟建立南明。當時李自成和清軍在北京和山海關一代進展戰爭，李自成戰敗而逃，匆忙推出北京，將這個政治中心拱手讓給了清朝，清軍得以占據北方的地理和政治優勢，開始統一中原的戰爭。

在起義軍后期，李定國追隨張獻忠入川作戰。后來張獻忠在與清軍的作戰中戰死，四川失守，李定國萌發了聯合南明與清軍作戰的想法。當時的形式是清軍正在蓄勢南下，南明半壁江山岌岌可危，李定國在四川作戰失利，實力大損。當時天下，起義軍、南明、清軍各自攻伐，終于起義軍和南明發覺到清軍已經成為三家中最強的了，剩下的兩家不得不聯手作戰，彼此相依。當時的起義軍將領除了李定國外還有孫可望二人都是起義軍中能征善戰的將領。在南明永歷三年(1649年)，李定國等人到貴州拜見了永歷帝，并被封為西寧王，并帶領3萬兵馬回到云南，籌備力量東進抗擊清軍。

李定國在受封之前在貴陽和昆明一帶同清軍作戰斬獲頗豐，戰績就抗清處于一片低迷的當時而言是相當可觀的。李定國當時的勝利雖然對全國的大趨勢實際影響不大，但是對于穩定抗清的士氣和鼓勵抗清的勇氣很有用，尤其穩定了云貴一帶的抗清局勢。在歸順南明之后，李定國獲得了政治上優勢，有了朱姓這張旗幟更加利于他的活動。雖然李定國一心為朱明王朝，但是迫于南明內部爭斗，單憑李定國一己之力難以扶持朱明王朝繼續維持，永歷帝被迫從桂林轉入昆明，李定國為其護衛迎駕，到了昆明之后李定國被封為晉王。

然而在清順治十四年(1657年)，南明的支柱戰將孫可望野心膨脹，企圖篡位自立，被李定國將其擊敗。雖說李定國粉碎了孫可望的篡位，但是極大的消耗了本來就不多的南明兵力，孫可望在眾叛親離之際被迫投降清朝，使得貴州一帶的防御被清軍盡知，從而云貴門戶大開，南明再次處于危難之中。

終于在吳三桂率軍進入云南后，永歷帝被迫逃亡到了緬甸。逃入緬甸的永歷帝并沒有得到緬甸的善待，在緬甸待了一年多。此時的李定國帶領約五千人的軍隊在云南境內靠近中緬邊境利用山地優勢繼續同吳三桂對抗，同時他也積極籌劃救出流亡的緬甸的永歷帝。很遺憾李定國沒有從緬甸軍手中救出流亡的永歷帝，緬甸軍在迫于清軍的壓力和考慮中國大勢環境后，向清朝妥協，交出了流亡的永歷帝。在1662年，永歷帝和太子被俘殺死的消息傳到了李定國的耳中，李定國自知復興已然是虛無縹緲了。

隨著永歷帝的死，李定國徹底失去了與清軍戰斗的信心，在悲痛之中患了重病，不久也隨永歷帝而去。他死前曾囑咐他的兒子不要投降清朝，不過在他死后沒有多久，他的兒子便投降了清朝。大明最后的忠臣埋骨在了云南的崇山峻嶺之中，他的一生金戈鐵馬，由反明到抗清，他在青史上留下了光輝的篇章。