蘇北抗日根據地，包括淮(陰)海(州)、鹽(城)阜(寧)兩個地區，物產豐富，人口眾多。它是聯結華北八路軍和南方新四軍的重要樞紐，是華中敵后抗戰最有利、最能發展的地區，具有重要的戰略地位。

抗日戰爭爆發后，中共地方組織在淮海、鹽阜地區發動群眾，組織抗日武裝，為開辟蘇北抗日根據地創造了條件。

1938年11月，黨的六屆六中全會確定了“鞏固華北、發展華中”的戰略方針，并設立中共中央中原局，劉少奇任書記，以加強黨對華中工作的領導。1939年12月至1940年2月，中原局連續召開三次會議，討論發展華中的戰略方向、根據地建設和統一戰線等問題，并建議中央派一部分八路軍主力部隊南下，協同北上的江南新四軍，支援江北新四軍，大力發展蘇北抗日游擊戰爭。

1940年1月19日，中共中央發出指示，要求新四軍大江南北部隊應在現地區力求發展，江南陳毅處應努力向蘇北發展。5月4日，中共中央再次要求東南局，向一切敵人占領區域發展，獨立自主地擴大軍隊，建立抗日政權。6月，蘇南新四軍擊退國民黨軍隊的阻攔，積極部署渡江北上，執行建立蘇北抗日根據地的戰略任務。7月中旬，新四軍江南指揮部改稱蘇北指揮部，陳毅任指揮兼政治委員，粟裕任副指揮，下轄3個縱隊9個團，共7000余人。

1940年5月，黃克誠奉命率八路軍第二縱隊第三四四旅和新編第二旅共1.2萬余人，由冀魯豫根據地南下，配合新四軍開辟蘇北抗日根據地。6月下旬，黃克誠率部在皖北渦陽縣與彭雪楓率領的新四軍第六支隊會合。七八月間，八路軍第二縱隊和新四軍第六支隊，以及1939年5月南下創建皖東北根據地的八路軍第一一五師蘇魯豫支隊、10月進入皖東北根據地的原八路軍山東縱隊隴海南進支隊等部，合編為八路軍第四、第五兩個縱隊。第四縱隊由彭雪楓任司令員兼政治委員，留在豫皖蘇地區執行向西防御的任務。第五縱隊由黃克誠任司令員兼政治委員，配合已經渡過長江北上的陳毅、粟裕所部，東進淮海，開辟蘇北根據地。10月10日，由黃克誠率領的八路軍第五縱隊南下占領鹽城，新四軍陳毅部北上進抵東臺，兩軍的先頭部隊在鹽城、東臺之間的白駒鎮勝利會師，這使中國共產黨領導下的蘇北敵后抗日根據地聯成一片，八路軍和新四軍聯成一片，開辟了華中最大的一塊抗日根據地。

1940年11月17日，為統一對華中八路軍和新四軍的領導，按照中共中央的指示，華中新四軍、八路軍總指揮部在蘇北海安成立，葉挺任總指揮，劉少奇任政治委員，陳毅任副總指揮(葉挺抵達蘇北前由陳毅代理總指揮)。這標志著華中抗日根據地領導核心的形成。隨后，華中總指揮部遷到鹽城，鹽阜地區成為華中抗戰指揮機關所在地。

皖南事變發生后，1941年1月25日，新四軍軍部在蘇北鹽城重建，陳毅任代理軍長，劉少奇任政治委員。八路軍第五縱隊編為新四軍第三師，黃克誠任師長兼政治委員，主要任務是保衛和建設淮海、鹽阜兩塊抗日根據地。隨后成立了中共鹽阜區黨委、鹽阜軍區、中共淮海區黨委、淮海軍區和淮海、鹽阜區行政公署。

1942年底，中共淮海、鹽阜兩區黨委和軍區合并，成立中共蘇北區委、蘇北軍區和蘇北行政公署，黃克誠任蘇北區黨委書記、蘇北軍區司令員兼政治委員，金明任區黨委副書記。根據地軍民在蘇北區委領導下，加強抗日民主政權建設、經濟建設和文化建設，大力發展地方武裝，多次粉碎日、偽軍大規模的“掃蕩”和“蠶食”，鞏固和發展了抗日根據地。

1944年，華中新四軍向日、偽軍發動攻勢作戰。蘇北軍民發起高溝、楊口戰役和沿海攻勢作戰，攻克敵據點40余處，使淮海、鹽阜連成一片。1945年8月，蘇北抗日軍民舉行大反攻。9月攻克淮陰、淮安。10月，華中局、新四軍軍部決定發起鹽城戰役，11月攻克鹽城。至此，蘇北敵占區全部解放。