張居正終于支撐不住了，萬歷九年(1581年)七月，他病倒了，看起來只是身體虛弱，而非大病，但病毒已經嚴重侵蝕了他的肌體。不久病愈，照常入閣辦事，十一月，他任一品官滿十二年(京官六年一考察)，皇帝對他大加賞賜，親筆敕諭：“卿親受先帝遺囑，輔朕十年，四海升平，外夷賓服。實賴卿匡弼之功，精忠大勛，朕言不能述，官不能酬。茲歷時二年考績，特于常典外，賜銀一百兩，坐蟒、蟒衣各一襲。歲加祿米二百石，薄示褒眷。先生其欽承之，勿辭。”(《神宗實錄》)一百兩銀子、二百石米和兩件外套對富冠全楚的相府來說，算不了什么，可出自欽賜，那是莫大的恩寵。

皇帝這樣看重元勛，吏部當然要緊跟，便建議給張居正非常之賞，欣然同意，令給張居正支伯爵的俸祿，加上柱國，太傅，被張居正推辭掉。十年二月，病又發了，病灶在下體，痔瘡痛得很厲害，但這非尋常的痔瘡，乃是體內毒素無法排出的表癥，割掉以后，身體更加虛弱。

首相久病不起，正是考驗各級官吏忠心的時候，那時候沒有設高干病房的醫院，官員們不能去醫院送錢送物，——首相現在根本不缺錢。但可以采取更公開的方式表示對首相病情的關心，據王世貞《嘉靖以來首輔傳》記載，部寺、科道、詹翰諸臣，紛紛于寺廟設齋醮，祈禱相爺早點康復。一些人拋掉政務，到處找人做法事，有的人為了表示自己心誠，暴曬在太陽底下，希望以此感動上蒼。燒香祈禱的長篇祝福文章，用紅紙或紅錦抄錄成副本，呈給張居正看，——這忠心不能白表，得讓相爺知道呀。張居正深居家中養病，一般人見不著他，于是拍馬者賄賂其家人，遞進去希望張居正過目，夸贊一句或點頭一笑，就會成為進獻者夸耀于同僚的幸事。大家爭相重金聘請槍手寫這類祝福文章，估計那段時間京城內的馬屁文章高手日子過得很爽。北京這樣，緊接著南京和各省也開始效仿。

日后名滿天下的東林人士領袖顧憲成此時剛中進士兩年，還是個小小的戶部主事，當時舉朝湊錢在東岳廟祈禱，顧憲成沒搭理這事，同事擔心他因此得禍，好心代他在文后簽名。他知道后，騎馬到東岳廟，當著眾人把自己的名字抹去。

顧憲成此舉固然表明他有操守，不諂媚。但大家都這樣干，跟著留個名字又何妨，在官場上不和光同塵的人很難混，太過于愛惜羽毛也是個毛病，顧憲成日后的遭遇與此性格大有關系。

眾官的祈禱沒有起到任何作用，張居正的病一天天加重了，看來是回天無術。此時，皇帝給了他行將就木的老師最高的政治榮譽，進其為太師，加歲祿二百石，一個兒子升為世襲同知，快死的人這次沒法推辭了。

太師、太傅、太保合稱三公，正一品，為明朝文官最高級別。宣德朝后，“三公”的官銜，文臣沒有誰生前得到，“文臣得加三公，惟張居正”(《明史·職官志》)，只是這種待遇對馬上要上黃泉路的張居正本人，究竟還有什么意義？