公元前二〇六年四月，項羽分封的諸侯王各自回歸本國。漢軍的將士本以為從此可以在關中享受舒服的生活，沒料想卻要西去偏遠的巴蜀。于是，大家在行軍途中唱起了思鄉曲，有的將士干脆“走為上計”。

一天中午，劉邦剛吃過午飯，忽然有人報告：“丞相蕭何逃跑了！”劉邦大驚且怒，“如失左右手”。當初，蕭何在沛縣做主吏掾(秦縣令屬吏，主管群吏進退)時，劉邦只是平民百姓并得到了他的處處照顧。后來劉邦做了泗水亭長，兩人的關系就更鐵了。

陳涉起義后，沛縣縣令打算舉城響應。蕭何說：“可以把那些逃亡在外的人召集起來，這才會有號召力。”誰知劉邦率眾響應號召來到沛縣城下時，縣令又后悔了，下令關閉城門。蕭何與曹參策動城中百姓，殺掉了縣令，并敞開城門迎接劉邦，擁立他為“沛公”。蕭何、曹參還為劉邦召集沛縣青年三千多人，以響應諸侯抗秦。

蕭何跟隨劉邦進入咸陽時，將士們都奔向府庫取金帛財物，蕭何卻進入丞相府盡收圖集文獻資料，從而“具知天下厄塞，戶口多少，強弱之處，民所疾苦”。這些資料，為后來打敗項羽發揮了至關重要的作用。

項羽背約，封劉邦為漢王，都南鄭。劉邦大怒，想要攻打項羽，周勃、灌嬰、樊噲等苦苦相勸，劉邦就是不聽。這時，蕭何勸道：“在漢中當王雖然窩囊，但總比死了好吧？”劉邦問：“怎么就會死呢？”蕭何說：“如今咱們兵眾不如項羽，百戰百敗，不死又能怎樣？”他勸劉邦要像商湯王、周武王那樣“能詘于一人之下而信(伸)于萬乘之上”，立足漢中，養民致賢，“收用巴、蜀，還定三秦”，以圖天下。于是，劉邦放棄攻打項羽的念頭，并任命蕭何為丞相，之后才一路西行。可剛到了南鄭，蕭何怎么就逃跑了呢？

劉邦起坐不安，飲食俱廢，冥想了一天一夜，還是想不明白。就在這時，蕭何突然進來了。劉邦“且怒且喜”地問：“你為什么逃跑啊？”蕭何說：“我哪敢逃跑！我是追逃跑的去了。”“你追誰去了？”“追韓信。”劉邦笑罵道：“將領逃跑了數十位你不去追，卻去追個治粟都尉韓信，純粹是撒謊。”蕭何說：“那些將領都很容易得到，但像韓信這樣的人，卻是天下無雙！陛下如果只在漢中稱王，自然用不著韓信。如果要爭奪天下，除了韓信，可就沒別人了。就看陛下怎么抉擇了？”

劉邦回話：“我當然想要東進呀！問題是你舉薦的這個韓信真有那么大的本事嗎？有人聽說他是個懦弱的膽小鬼，有人說他沒什么謀生本領，經常去別人家蹭吃蹭喝。他從項羽那里過來，短短幾天就連升兩級，也可以了。如果用這樣的人為將，不僅三軍不服，而且諸侯也會訕笑啊！”

蕭何說：“自古將相多出自寒微，豈可以門戶論人？伊尹、太公、寧戚、管仲，都出身貧寒，后來都成就了大事。韓信雖出微賤，卻滿腹經綸。范增見而奇之，薦于項王，項王不識人，韓信這才棄楚投漢。愿陛下聽微臣之諫，重用韓信，項羽可滅，咸陽可復。如負所舉，可治臣之罪。”

劉邦說：“那我就看在你的面子上任用他做將軍吧。”蕭何說：“即便是做將軍，韓信也不會留下來的。”劉邦說：“那好吧，你就去召韓信來，我任命他為大將軍。”蕭何說：“陛下向來傲慢無禮，現在要任命大將軍了，卻如同呼喝小孩兒一樣，這就是韓信要離開的原因。你如果要授給他大將軍官職，就請選擇吉日良辰，沐浴齋戒，設壇拜將，舉行盛大隆重的授職儀式。”于是，劉邦按照蕭何的請求，拜韓信為大將，最終成就大業。