自建武元年(公元25年)至建武六年(公元31年)初，經過近六年的東征西討，劉秀已經基本上控制了除隴右、巴蜀之外的廣大中原之地，基本上統一了中國的東方，與西北隴右的隗囂、西南巴蜀的公孫述形成了鼎足之勢。

建武五年(公元30年)四月，光武帝至長安，告隗囂將派建威大將軍耿弇等七將軍從隴西攻蜀。隗囂反對，并派大將王元率兵據隴坻(今陜西隴縣西北)，伐市塞道阻止漢軍進攻。四月，漢軍沿渭北平原翻隴山仰攻隴坻，結果大敗。王元跟蹤追擊，幸馬武率精騎斷后，使漢軍得以撤回。劉秀留耿弇守漆縣(今陜西彬縣)，馮異守栒邑(今陜西旬邑東北)，祭遵守沂縣(今陜西隴縣南)，另調吳漢由洛陽西進，在長安集結兵力。隗囂乘勝派行巡攻栒邑，王元取肝縣，均被擊敗。時割據河西的竇融已歸附劉秀，進攻金城(今甘肅蘭州市西北)，擊破助隗囂的羌族豪強何封等部，隗囂腹背受敵。隗囂大將馬援也在隗囂反漢時歸附于漢。光武帝給其精騎五千，招降隗囂部屬和羌族豪長，從內部分化瓦解隗囂。隗囂上書劉秀表示親善，企圖以此作為緩兵之計，未遂。即派使向公孫述稱臣。

建武六年(公元31年)春，公孫述立隗囂為朔寧王，出兵援隴。秋，隗親率步騎三萬進攻安定郡(郡治高平，今寧夏固原)，進至陰架(今甘肅涇川東)。另派部隊進攻肝縣，企圖奪取關中，馮異、祭遵分別擊敗。次年春，來歙率軍二千占略陽，威脅囂所據冀縣。隗囂集中精銳反攻略陽數月未克。閏四月，劉秀進兵高平第一城，竇融也率河西步騎數萬前來會師。漢軍分路挺進隴山，招降瓦亭守將牛邯等隗囂大將十三人。屬縣十六、軍隊十余萬皆降，略陽圍解。隗囂率殘部逃奔西城。漢軍占領天水郡。適值農民軍余部復起，京師騷動，光武帝趕回洛陽。

同年十一月，岑彭水灌西城時，隗囂部將王元、行巡、周宗率蜀援軍五千人趕到，從高地反擊，漢軍措手不及，王元等突入西城，迎隗囂入冀。時漢軍補給困難，糧食已盡，各部被迫出隴西。隗囂收拾殘部，一時又奪占隴西數郡。九年正月，隗囂死。部眾擁立其少子隗純為王。

建武七年(公元32年)八月，耿弇、寇恂攻破高平第一城。十月，來歙、蓋延攻破落門，王元只身逃奔公孫述，隗純等投降。此戰，歷時4年，隴西始平定。

平隴戰后，劉秀即從南、北兩個方向，對益州的公孫述展開攻勢。

建武十一年(公元35年)三月，大司馬吳漢率荊州兵六萬，馬五千匹，于荊門與岑彭會合，沿長江西上入蜀;來歙、蓋延率諸軍自隴西南下攻河池入蜀。南線岑彭軍溯江西上，攻克荊門，俘程訊，斬任滿，田戎退守江州(今四川重慶市北嘉陵江北岸)，彭遂由三峽，長驅直入江關。沿途郡縣降附，大軍直迫江州。

同年六月，北路來歙軍大敗王元、環安軍，攻破下辨(今甘肅成縣西北)、河池，挺進蜀中。公孫述派人刺殺來歙，劉秀乃派將軍劉尚繼續率軍南下。江州城固糧多，不易攻破，岑彭遂留兵圍困，自率主力直指墊江(今四川合川)，攻破平曲(今四川合川東)。公孫述令其將延岑、呂鮪、王元、公孫恢率軍拒守廣漢(郡治樟潼，今屬四川)、資中(今四川資陽)，另派侯丹率二萬人拒守黃石(今四川涪陵東北橫石灘)。岑彭留臧宮于平曲拒蜀兵主力延岑，而自率軍折回江州，溯江西上，襲破黃石，倍道兼程二千余里，迂回岷江中游，占領武陽(今四川彭山東)，進擊廣都(今四川成都市南，岷江東北岸)。公孫述派人刺殺岑彭。劉秀命吳漢率兵三萬趕到前線，接替岑彭指揮。

建武十二年(公元36年)一月，吳漢敗蜀軍于魚腹津(今四川眉山之岷江渡口)，進圍武陽，殲滅蜀援軍五千余人。西上再破廣都，逼近成都。吳漢迫于蜀道糧草轉運困難，求勝心切，率二萬步騎進攻成都，兵敗。吳漢隨即改變戰術，乘夜秘撤到錦江南岸與副將劉尚合兵，并力對敵，轉敗為勝。此后，吳漢根據劉秀敵疲再攻的戰術，與蜀軍戰于成都、廣都之間，兵臨成都城下。十一月，臧宮攻克繁(今四川彭縣西北)、郫(今四川郫縣)與吳漢會師，合圍成都。公孫述招募五千敢死士交延岑指揮，準備決戰。延岑在市橋(今四川成都市南郊)大敗吳漢。吳漢隱蔽精銳，示弱誘敵。公孫述貿然出擊，蜀軍大敗，公孫述重傷死(參見廣都、成都之戰)。延岑見大勢已去，率成都守軍降。

自建武元年至建武十二年(公元36年)，劉秀登基后用了十二年的時間終于克定天下，使得自新莽末年以來四分五裂、戰火連年的古老中國再次歸于一統。