絲綢之路開啟后，越來越多的外國人和商品等進入大漢王朝。來自身毒的大象、孔雀，來自安息國的鴕鳥、獅子等，以及產自西域的瓜果，如葡萄、石榴、西瓜、無花果等，乃至琵琶等樂器都讓漢朝人大開眼界。

漢武帝也非常樂意展示大漢帝國的富足和強盛。彼時，漢武帝屢次到海邊之地視察，每次都讓外國使者跟隨其后，大凡人多的城鎮都要經過。

不過，雖然絲綢之路得以開啟，但匈奴在西域仍保有影響力，對漢朝使者和往來客商多有侵擾，西域諸國也懾于匈奴的武力，而成為匈奴人的幫兇。

為了削弱匈奴在西域的力量，也為了聯合西域諸國對付匈奴，保證絲綢之路的通暢，漢武帝對西域國家采取和戰并用、恩威并施策略，即對友好的西域國家實行“和親”，對與匈奴親密的國家則進行軍事討伐。

和親烏孫國

公元前114年，張騫在回國后的第二年即去世，但其所奠定的漢朝與西域的關系得到進一步發展。因烏孫國親近漢朝，匈奴十分生氣，因此想攻打烏孫。感到恐懼的烏孫王于公元前105年以良馬千匹為聘禮向漢求和親，希望能娶漢朝諸侯女兒做妻子，同漢朝結為兄弟。

漢武帝將江都王劉建的女兒細君公主嫁給烏孫國王。烏孫國后來成為漢朝打擊匈奴的重要基地。漢宣帝時，烏孫曾出兵5萬，協助漢軍攻打匈奴。這一切都應歸功于漢武帝的遠見卓識。

滅車師 大敗樓蘭

另一方面，漢武帝還劍指與匈奴保持關聯、且為匈奴耳目的車師國、樓蘭國、大宛國、郁成國和輪臺國。

車師國位于今天新疆吐魯番一帶，是匈奴進入西域的門戶，又地處由玉門關沿絲路中段北道進入西域的交通要道，是兵家必爭之地。在張騫出使西域后，漢朝的使者往來更加頻繁，難免有些背離漢武帝之意的使者，車師國感到巨大的壓力。

此時的匈奴距西域并不遠，在匈奴的挑唆下，車師人開始對漢使不客氣起來，不僅不供應漢使飲食，而且多次派兵阻攔漢使前進的道路，殺害敢于反抗的漢使，搶劫漢朝使者的財物。

此外，車師人收了匈奴的錢后，還當上了匈奴的眼線，使漢朝使者的行蹤被匈奴掌握，因此漢使常被匈奴的騎兵劫殺。樓蘭國位于今天新疆羅布泊一帶，其所為與車師人差不多，殺害漢使，充當匈奴人的眼線。漢朝使者的生命安全得不到保障，這讓漢武帝相當憤怒。

為了保證通往西域道路的暢通無阻和遠揚軍威，漢武帝遂于公元前108年，派遣將軍趙破奴率領數萬漢軍出擊西域。匈奴人聞聽后，早早把兵撤走。

而趙破奴先以七百輕騎突襲樓蘭，生擒樓蘭王;接著又指揮數萬大軍迅速攻陷車師王城。被擊破的車師人遷至吐魯番盆地，投靠了匈奴，分布于博格多山南北。而樓蘭王子則被送至漢王朝作人質。樓蘭同時也向匈奴送去一個王子，表示在匈奴、漢之間嚴守中立。

在滅了車師，大敗樓蘭后，漢朝從酒泉修筑亭鄣，一直修到玉門關。